تمت الموافقة على دواء جديد لمرض الزهايمر المبكر

وافقت إدارة الغذاء والدواء يوم الثلاثاء على عقار جديد لمرض الزهايمر، وهو أحدث إضافة إلى فئة العلاج الجديدة التي قوبلت بالأمل وخيبة الأمل والشك.

وقد أظهرت الدراسات أن عقار دونانيماب، الذي سيتم بيعه تحت الاسم التجاري كيسونلا، يبطئ وتيرة التدهور المعرفي في المراحل المبكرة من المرض. كما أنها تنطوي على مخاطر خطيرة تتعلق بالسلامة، بما في ذلك الالتهاب والنزيف في الدماغ.

و”كيسونلا” الذي تنتجه شركة “إيلي ليلي” يشبه دواء آخر “ليكيمبي” تمت الموافقة عليه العام الماضي. كلاهما عبارة عن حقن في الوريد تهاجم البروتين المسبب لمرض الزهايمر، وكلاهما يمكن أن يؤخر ظهور الخرف لعدة أشهر. كلاهما لهما أيضًا مخاطر أمنية مماثلة. اللكمبي، الذي صنعه إيساي وبيوجين، يُعطى كل أسبوعين. يتم تقديم Kisunla كل شهر.

لدى كيسونلا اختلاف رئيسي قد يجذب المرضى والأطباء وشركات التأمين: تقول ليلي إن المرضى يمكنهم إيقاف الدواء بعد أن يزيل البروتين، الأميلويد، الذي يتراكم في لويحات في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.

وقالت آن وايت، نائبة رئيس شركة ليلي ورئيسة قسم علم الأعصاب: “بمجرد القضاء على الهدف، يمكنك التوقف عن الجرعات”. وقال إن هذا يمكن أن يقلل من تكلفة العلاج وإزعاجه ومخاطر الآثار الجانبية.

وقالت الشركة إن 17% من المرضى الذين تلقوا دواء دونيماب في تجربة سريرية استمرت 18 شهرًا تمكنوا من إيقاف الدواء في غضون ستة أشهر، و47% توقفوا عن تناول الدواء في غضون عام، و69 توقفوا عن تناول الدواء في غضون 18 شهرًا. واستمر تدهورهم المعرفي في التباطؤ حتى بعد الإقلاع عن التدخين. وقال الدكتور إن الشركة تقوم بتقييم المدة التي ستستمر فيها هذه الوتيرة البطيئة خلال الفترة التجريبية. جون سيمز، المدير الطبي في ليلي.

سيكون سعر كيسونلا هو 32000 دولار لدورة العلاج لمدة عام. تبلغ تكلفة عقار “ليكيمبي” 26 ألف دولار سنويًا، لكن لا يتم إيقافه بعد إزالة الأميلويد. أنا وقالت السيدة وايت إن السعر المرتفع يعكس التوقعات بأن المرضى يمكنهم إيقاف كيسونلا بعد إزالة اللويحات لديهم.

ويعتبر كيسونلا ولقمبي الخطوة الوحيدة للأمام في البحث عن علاج فعال لمرض الزهايمر. يقول بعض الخبراء أن حالتهم قد لا تكون جيدة بما يكفي لرؤيتها من قبل المرضى أو عائلاتهم.

وتنتمي هذه الأدوية إلى فئة جديدة من الأدوية التي تعالج البيولوجيا الكامنة وراء مرض الزهايمر من خلال مهاجمة الأميلويد، الذي يبدأ في التراكم في الدماغ قبل سنوات من ظهور الأعراض. كان أول عقار في هذه الفئة يحصل على الموافقة هو Aduhelm في عام 2021، لكن صانعه Biogen أوقفه العام الماضي لأنه لم يكن هناك ما يكفي من الأدلة على أنه يمكن أن يساعد المرضى. حتى الآن، لا توجد علاجات توقف أو تعكس فقدان الذاكرة أو المشكلات المعرفية الأخرى.

يشكك بعض خبراء مرض الزهايمر في الأدوية المضادة للأميلويد ويقولون إنهم يعتقدون أن المخاطر تفوق الفوائد الصغيرة.

دكتور. وقال مايكل جريسيوس، طبيب الأعصاب في كلية الطب بجامعة ستانفورد، إنه لم يرشح لقيمبي ولم يكن ليعطيه كيسونلا. وقال إنه إذا نجحت الأدوية، فيجب أن تظهر البيانات أن كل مريض تمت إزالة الكثير من الأميلويد من دماغه لديه انخفاض طفيف في معدل التدهور المعرفي، تمامًا كما أظهرت أدوية فيروس نقص المناعة البشرية أنه عندما يقلل الدواء بشكل كبير من معدل التدهور المعرفي. كمية الفيروس في دم المريض. تحسين صحة هذا المريض وفرص البقاء على قيد الحياة.

لكن حتى الآن د. وقال جريسيوس: “لم يكن هناك أي ارتباط في أي من دراساتهم بين إزالة لويحات الأميلويد والاستجابة السريرية في موضوعات فردية”. وأضاف أنها تثير تساؤلا حول “كيف يعمل هذا الدواء، إن وجد، وهو أمر محبط ومؤلم بالنسبة لي كطبيب”.

ويقول بعض الخبراء إنهم يشعرون بأهمية إعطاء المرضى الأدوية على الرغم من أن الفوائد قد تكون صغيرة.

دكتور. جوي سنايدر، أستاذ علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة واشنطن والذي شارك في تجارب الأدوية وعمل مستشارًا لكل من إيساي وليلي، قال إن التباطؤ “ليس فرقًا كبيرًا”، لكنه يمكن أن تكون ذات معنى في حياة الناس — على سبيل المثال، عن طريق تأخير التقدم من النسيان إلى التذكير بالمواعيد.

وقال: “على مستوى المجموعة على الأقل، ترتبط إزالة الأميلويد بانخفاض تطور المرض”. وقال: “سيكون من الصعب رؤية هذا الارتباط لدى كل مريض”، لأن مشاكل الذاكرة والتفكير يمكن أن تتقلب، ولأنك خلال الاختبار “لا تعرف ما إذا كنت تقضي يومًا جيدًا أم سيئًا”.

في تجربة أجريت على 1736 مريضًا في المرحلة الأولى – أشخاص يعانون من ضعف إدراكي خفيف أو خرف خفيف – انخفض التدهور المعرفي بمقدار 4.5 إلى 7.5 أشهر على مدار 18 شهرًا لدى أولئك الذين تلقوا دونانيماب مقارنة بأولئك الذين تلقوا علاجًا وهميًا. وعلى مقياس معرفي مكون من 18 نقطة، سجلت المجموعة الكاملة من المرضى الذين تلقوا الدواء 29% أقل من مجموعة الدواء الوهمي، أي بفارق سبعة أعشار نقطة.

حوالي نصف أولئك الذين تلقوا دواء دونيماب ظلوا على نفس المستوى المعرفي لمدة عام واحد في الدراسة، مقارنة بـ 29% ممن تلقوا علاجًا وهميًا.

أصيب حوالي ربع من تناولوا دونانيماب بتورم أو نزيف في الدماغ. ورغم أن غالبية الحالات كانت خفيفة أو بدون أعراض، إلا أن نحو 2% كانت خطيرة، وارتبطت الآثار الجانبية بوفاة ثلاثة مرضى.

شهدت تجربة دونانيماب معدلات أعلى من الالتهاب والنزيف مقارنة بتجربة ليكيمبي، لكن المقارنات صعبة بسبب الاختلافات في المرضى وعوامل أخرى.

مع كلا العقارين، يشمل المرضى المعرضون لخطر كبير أولئك الذين أصيبوا بأكثر من أربعة نزيف صغير في الدماغ وأولئك الذين لديهم متغير من الجين المرتبط بمرض الزهايمر يسمى APOE4 – خاصة إذا كان لديهم نسختين من المتغير.

وقد شارك بيف كرول، البالغ من العمر 69 عامًا، من مدينة فينيكس، في دراسة الدونانيماب لمدة ثلاث سنوات تقريبًا، وحصل عليها في معهد بانر للزهايمر، وهو أحد مواقع الاختبار. ولا يعرف هو ولا الأطباء متى تلقى عقار دونانيماب ومتى تلقى العلاج الوهمي. (إذا تلقى الدواء الوهمي خلال مرحلة الـ 18 شهرًا الأولى، لكان قد بدأ الدواء في مرحلة التمديد. وإذا تلقى الدواء خلال مرحلة الـ 18 شهرًا الأولى، فمن المحتمل أن يكون الأميلويد قد تخلص منه ويتلقى الدواء الوهمي في وقت مبكر. نقطة ما خلال مرحلة التمديد).

وفي مقابلة رتبتها ليلي، قال زوجها، مارك كرول، إنه خلال الأشهر الثمانية عشر الأولى، قال الأطباء إن الاختبارات وجدت في بعض الأحيان نزيفًا صغيرًا في دماغ السيدة.

السيد. وقال كرول إنه منذ حوالي ست سنوات، انتهت زوجته، التي كانت تعمل في المبيعات والتسويق في شركة كوكا كولا وكانت منظمة للغاية وذات ذاكرة قوية، إلى النسيان. وقال إنه بدلا من خبز عدة أرغفة من خبز التوت البري والبرتقال المميز في وقت واحد، أصبح خبز حتى واحدة منها “صراعا”. قال: “لست متأكدًا مما إذا كنت قد وضعت المكونات بشكل صحيح”.

تم تشخيص إصابته بضعف إدراكي خفيف، وهي مرحلة من الخرف. وقال: “منذ ذلك الحين وحتى الآن، تحول الأمر من طرح نفس السؤال مرتين في اليوم إلى طرح نفس السؤال مرتين في 10 ثوانٍ”. كرول.

السّيدة. قال كرول إنه لا يشعر أن لديه مشكلة في الفهم. وقال إن وظيفته الرئيسية الآن هي تمشية كلبهم، بيلي، مرتين في اليوم، وأن السبب وراء توقفه عن لعب الجولف مع الأصدقاء “ليس أنني لا أستطيع القيام بذلك، لقد سئمت من القيام بالأشياء”.

السيد. وقال كرول إن التدهور في ذاكرته وانتباهه استمر تدريجياً، لكنه يأمل أن يكون الدواء قد تراجع تدريجياً.

وقال: “إنها ليست حلاً سحرياً”، لكنه أضاف: “أعتقد أنها مهمة، وأعتقد أنها تحتاج إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء”.

دكتور. وقال سنايدر إن بعض المرضى يقررون عدم البدء في تناول الأدوية المضادة للأميلويد “بمجرد سماع أي شيء عن خطورة تورم الدماغ أو الوذمة على الإطلاق”. وقال إن البعض “خائفون جدًا من فقدان ذاكرتهم، لدرجة أنهم لا يهتمون حقًا بما تقوله لهم عن مدى ضعفهم”.

أحد الجوانب غير المعتادة في تجربة دونانيماب تضمن قياس مستويات بروتين آخر، تاو، الذي يشكل تشابكات في الدماغ بعد تراكم الأميلويد ويرتبط بقوة بمشاكل الذاكرة والتفكير.

انخفض المشاركون في التجربة الذين لديهم مستويات معتدلة من تاو بشكل أبطأ في تناول الدونانيماب مقارنة بأولئك الذين لديهم مستويات عالية، مما يشير إلى أن علاج المرضى في وقت مبكر أكثر فعالية. أثار ذلك تساؤلات حول ما إذا كان يجب على المرضى إجراء فحص لدماغ تاو قبل البدء في تناول الدواء، لكن لا شركة ليلي ولا إدارة الغذاء والدواء توصي بذلك لأن عمليات فحص تاو ليست متاحة على نطاق واسع.

يقول الخبراء أن هناك الكثير مما لا يعرفه عن وقف العلاج بعد إزالة البلاك. في بعض الأحيان، “هل نحتاج إلى إعادة تشغيلها؟” تساءل الدكتور سنايدر. “هل نحن بحاجة إلى استبداله بشيء آخر؟”

علماء ليلي ليس لديهم هذه الإجابات بعد. دكتور. وقدر سيمز أن الأمر سيستغرق حوالي أربع سنوات حتى ترتفع مستويات الأميلويد فوق العتبة مرة أخرى وربما عشر سنوات للوصول إلى المستوى الذي كان لدى المرضى قبل بدء العلاج.

يشعر بعض الخبراء بالقلق من أن التركيز على الأدوية المضادة للأميلويد قد يثني المرضى عن المشاركة في تجارب علاجات أفضل. وقال الدكتور “في هذا المجال بشكل عام، أعتقد أن هذا يسير بشكل جانبي، ويبطئ التقدم”. جريسيوس.

هناك عدد من الأدوية الأخرى قيد التجارب السريرية لمرض الزهايمر، بما في ذلك الأدوية التي تستهدف العوامل الرئيسية مثل تشابكات تاو والالتهاب العصبي.

قال الدكتور: “نأمل أن تكون هذه مجرد البداية”. سنايدر.