تشير الأبحاث إلى سبب وراثي (وليس مجرد خطر) في بعض حالات مرض الزهايمر

يقترح العلماء طريقة جديدة لفهم وراثة مرض الزهايمر، مما قد يعني أنه سيتم تشخيص ما يصل إلى خمسة مرضى بالسبب الوراثي للمرض.

في الوقت الحالي، معظم حالات مرض الزهايمر ليس لها سبب محدد بشكل واضح. ويمكن للمصطلح الجديد، المقترح في دراسة نشرت يوم الاثنين، أن يوسع نطاق الجهود المبذولة لتطوير العلاجات، بما في ذلك العلاج الجيني، ويؤثر على تصميم التجارب السريرية.

وهذا يعني أيضًا أن مئات الآلاف من الأشخاص في الولايات المتحدة وحدها، إذا اختاروا ذلك، سيحصلون على تشخيص لمرض الزهايمر قبل أن يواجهوا أي علامات للتدهور المعرفي، على الرغم من عدم وجود علاجات بشرية حاليًا لهذه المرحلة.

ويقول خبراء طبيون إن التصنيف الجديد سيجعل هذا الشكل من مرض الزهايمر أحد أكثر الأمراض الوراثية شيوعا في العالم.

وقال الدكتور “إن إعادة النظر هذه التي نقترحها لا تؤثر على أقلية من الناس”. خوان فورتيا مؤلف هذه الدراسة ومدير وحدة الذاكرة سانت باو في برشلونة بإسبانيا. وأضاف: “في بعض الأحيان نقول إننا لا نعرف سبب مرض الزهايمر”، لكن هذا يعني أن حوالي 15 إلى 20 بالمائة “يمكن إرجاعه إلى السبب، والسبب هو الوراثة”. “

تتضمن النظرية متغيرًا جينيًا يسمى APOE4. لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن وجود نسخة واحدة من المتغير يزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر، وأن الأشخاص الذين لديهم نسختين، والتي ورثوها من كل من الوالدين، لديهم خطر متزايد بشكل كبير.

وحللت الدراسة الجديدة، التي نشرت في مجلة Nature Medicine، بيانات من أكثر من 500 شخص لديهم نسختين من APOE4، وهي مجموعة أكبر بكثير من الدراسات السابقة. ووجد الباحثون أن جميع هؤلاء المرضى تقريبًا طوروا علم الأمراض البيولوجي لمرض الزهايمر، وقال المؤلفون إن نسختين من APOE4 يجب الآن اعتبارهما سببًا لمرض الزهايمر – وليس مجرد عامل خطر.

ووجدت الدراسة أن المرضى يصابون أيضًا بمرض الزهايمر في سن أصغر. وبحلول سن 55 عامًا، كان لدى أكثر من 95% علامات بيولوجية مرتبطة بالمرض. وبحلول سن 65 عامًا، كان لدى جميعهم تقريبًا مستويات غير طبيعية من بروتين يسمى الأميلويد الذي يشكل لويحات في الدماغ، وهي السمة المميزة لمرض الزهايمر. ويبدأ العديد منهم في ظهور أعراض التدهور المعرفي عند سن 65 عامًا، أي أصغر من معظم الأشخاص الذين لا يحملون متغير APOE4.

وقال الدكتور “الشيء المهم هو أن هؤلاء الأشخاص يميلون إلى ظهور الأعراض قبل 10 سنوات من الأنواع الأخرى من مرض الزهايمر”. ريسا سبيرلينج، طبيبة أعصاب في مستشفى ماس جنرال بريجهام في بوسطن ومؤلفة الدراسة.

وأضاف: “عندما يتم اكتشافهم وتشخيصهم سريريا، لأنهم يميلون إلى أن يكونوا أصغر سنا، يكون لديهم المزيد من الأمراض”.

ويقول الخبراء إن الأشخاص الذين لديهم نسختين، والمعروفين باسم متماثلات الزيجوت APOE4، يشكلون ما بين 2 إلى 3% من إجمالي السكان، لكنهم يمثلون ما يقدر بنحو 15 إلى 20% من الأشخاص المصابين بخرف الزهايمر. ويشكل الأشخاص الذين لديهم نسخة واحدة حوالي 15 إلى 25 بالمائة من عامة السكان، وحوالي 50 بالمائة من مرضى الخرف الزهايمر.

يُسمى النوع الأكثر شيوعًا APOE3، والذي يبدو أن له تأثيرًا محايدًا على خطر الإصابة بمرض الزهايمر. حوالي 75% من السكان لديهم نسخة واحدة من APOE3، وأكثر من نصف السكان لديهم نسختان.

ويقول خبراء الزهايمر غير المشاركين في الدراسة إن التمييز بين الحالة ذات النسختين كمحدد وراثي لمرض الزهايمر يمكن أن يكون له آثار بعيدة المدى، بما في ذلك تحفيز تطوير الأدوية بما يتجاوز تركيز المجال الحديث على العلاجات التي تهدف إلى تقليل الأميلويد.

دكتور. وقال صامويل جاندي، الباحث في مرض الزهايمر في ماونت سيناي بنيويورك، والذي لم يشارك في هذه الدراسة، إن المرضى الذين لديهم نسختين من APOE4 يواجهون أعلى مخاطر السلامة من الأدوية المضادة للأميلويد.

عندما وافقت إدارة الغذاء والدواء على عقار Leqembi المضاد للأميلويد العام الماضي، طلبت تحذيرًا كتابيًا يفيد بأن الدواء يمكن أن يسبب “أحداثًا خطيرة ومهددة للحياة” مثل التورم والنزيف في الدماغ على وجه الخصوص. في الأشخاص الذين لديهم نسختين من APOE4. وقررت بعض المراكز الطبية عدم إعطاء الحقنة الوريدية لهؤلاء المرضى.

دكتور. يقول غاندي وخبراء آخرون إن تصنيف هؤلاء المرضى على أنهم يحملون جينات مختلفة لمرض الزهايمر سيعزز الاهتمام بتطوير أدوية آمنة وفعالة لهم ويضيف إلحاحًا إلى الجهود الحالية لمنع التدهور المعرفي لدى الأشخاص الذين ليس لديهم أعراض بعد. .

قال الدكتور: “بدلاً من القول أنه ليس لدينا أي شيء ضدك، دعونا نلقي نظرة على المحاكمة”. غاندي، مضيفًا أنه يجب إدراج هؤلاء المرضى في التجارب في سن مبكرة، نظرًا لمدى ظهور مرضهم مبكرًا.

إلى جانب محاولة صنع الأدوية، يقوم بعض الباحثين باختبار تحرير الجينات لتغيير APOE4 إلى شكل يسمى APOE2، والذي يبدو أنه يحمي من مرض الزهايمر. هناك علاج جيني آخر قيد الدراسة يتضمن حقن APOE2 في أدمغة المرضى.

كانت للدراسة الجديدة بعض القيود، بما في ذلك الافتقار إلى التباين الذي يمكن أن يجعل النتائج قابلة للتعميم. وكان معظم المرضى في الدراسة من أصل أوروبي. على الرغم من أن وجود نسختين من APOE4 يزيدان أيضًا بشكل كبير من خطر الإصابة بمرض الزهايمر في بعض الأجناس، إلا أن مستويات الخطر تختلف، كما قال الدكتور. مايكل جريسيوس، طبيب الأعصاب في كلية الطب بجامعة ستانفورد والذي لم يشارك في البحث.

وقال الدكتور “أحد الحجج المهمة ضد تفسيرهم هو أن خطر الإصابة بمرض الزهايمر في متماثلات الزيجوت APOE4 يختلف بشكل كبير عبر الأجيال المختلفة”. جريسيوس، الذي كتب دراسة وجدت أن الأشخاص البيض الذين لديهم نسختين من APOE4 لديهم خطر أكبر 13 مرة من الأشخاص البيض الذين لديهم نسختين من APOE3، في حين أن الأشخاص السود الذين لديهم نسختين من APOE4 لديهم 6.5 أضعاف خطر الأشخاص السود الذين لديهم نسختين من APOE3. APOE3.

وقال: “لهذا آثار خطيرة عند تقديم المشورة للمرضى حول الخطر الجيني لمرض الزهايمر المعروف لدى أسلافهم، وأيضا عند معالجة العوامل الوراثية والبيولوجية التي لم يتم اكتشافها بعد والتي قد تكون مسؤولة عن هذه الاختلافات الكبيرة في المخاطر”.

في ظل الفهم الحالي لعلم الوراثة الخاص بمرض الزهايمر، فإن أقل من 2 بالمائة من الحالات تعتبر وراثية. بعض هؤلاء المرضى لديهم طفرة في أحد الجينات الثلاثة ويمكن أن تظهر عليهم الأعراض في أوائل الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر. بعض الأشخاص المصابين بمتلازمة داون، لديهم ثلاث نسخ من الكروموسوم الذي يحتوي على بروتين يؤدي غالبًا إلى ما يسمى بمرض الزهايمر المرتبط بمتلازمة داون.

دكتور. وقال سبيرلينج إنه يُعتقد أن الطفرة الجينية في تلك الحالات هي الوقود للأميلويد، في حين يُعتقد أن APOE4 يتداخل مع تكوين الأميلويد.

وبموجب اقتراح الباحثين، فإن وجود نسخة واحدة من APOE4 سيظل يعتبر عامل خطر، وليس كافيًا للتسبب في مرض الزهايمر، كما قال الدكتور فورتيا. ويقول الخبراء إن الأمراض نادرا ما تتبع هذا النمط الجيني، الذي يسمى “شبه السيادة”، مع وجود نسختين من المتغير المسبب للمرض، ولكن نسخة واحدة تزيد من المخاطر.

ستطرح التوصية الجديدة أسئلة حول ما إذا كان يجب اختبار الأشخاص لتحديد ما إذا كان لديهم متغير APOE4.

دكتور. قال جريسيوس إنه إلى أن تتوفر علاجات للأشخاص الذين لديهم نسختين من APOE4 أو تجارب دوائية لمنعهم من الإصابة بالخرف، “توصيتي هي أنه إذا لم تكن لديك أعراض، فلا ينبغي عليك بالتأكيد الحصول على حالة APOE الخاصة بك”.

وأضاف: “لن يسبب ذلك سوى البؤس في هذه المرحلة”.

إن إيجاد طرق لمساعدة هؤلاء المرضى لا يمكن أن يأتي قريبًا، د. وقالت سبيرلينج: “هؤلاء الأشخاص يائسون، لقد رأوا ذلك في والديهم عدة مرات وهم بحاجة حقًا إلى العلاج”.